Revista de Divulgación Científico-Tecnológica del Gobierno del Estado de Morelos

El tiempo pasa… enfermedades de plegamiento.

Dra. Nina Pastor Colón / Esta dirección de correo electrónico está protegida contra spambots. Usted necesita tener Javascript activado para poder verla.
Facultad de Ciencias de la Universidad Autónoma del Estado de Morelos
Archivo: Bioquímica

El tiempo pasa, y nos vamos haciendo viejos, como diría Pablo Milanés. Con la edad, nuestras células acumulan moléculas defectuosas, y esto parece estar detrás de una colección creciente de enfermedades crónico-degenerativas, como la enfermedad de Alzheimer. Dado que la población humana mundial está envejeciendo, entender las causas de estas enfermedades se vuelve cada vez más urgente, para tener terapias más efectivas.
          Las proteínas son las encargadas de múltiples funciones celulares: son catalizadores, andamios, y transportadores, por mencionar algunas. Para poder llevar a cabo su función, deben tener la estructura correcta, también conocida como estructura nativa. Llegar a esta estructura mediante el proceso de plegamiento es un asunto complejo. Como en cualquier fábrica, contamos con un estricto control de calidad. Las proteínas se sintetizan encadenando aminoácidos, uno a uno, de acuerdo a las instrucciones depositadas en el material genético. Desde la copia del gene a un ARN mensajero, su traducción en el ribosoma, y el viaje al lugar de trabajo dentro o fuera de la célula, cada paso es vigilado por un ejército de proteínas. Si algo falla, la proteína mal plegada es llevada a un centro de reciclaje llamado proteasoma, en el cual es degradada hasta aminoácidos, y se reinicia el proceso de producción. El problema con envejecer es que las proteínas encargadas del control de calidad empiezan a cometer errores; cuando se acumulan suficientes proteínas defectuosas, la célula muere. Al morir suficientes células, fallan los órganos, y nos enfermamos.
            Los anticuerpos son moléculas compuestas por la unión de cuatro proteínas, dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras, organizadas como una letra Y mayúscula. Los brazos de la Y contienen a las cadenas ligeras y parte de las cadenas pesadas, y es la zona encargada de reconocer a otras moléculas; la base de la Y tiene a las cadenas pesadas, y es la parte que se comunica con otras moléculas o células del sistema inmune para defendernos de infecciones, por ejemplo. Cada persona produce anticuerpos distintos a los que hacen incluso sus familiares más cercanos. Existe una enfermedad llamada amiloidosis de cadena ligera, en la cual no se producen los anticuerpos completos, sino la cadena ligera sola, en grandes cantidades. Esta cadena ligera, fuera de su contexto normal, empieza a asociarse con otras cadenas ligeras y forma unas estructuras llamadas fibras amiloides. Las fibras se depositan en los riñones, el corazón, el hígado, el tracto digestivo, y las articulaciones. Esta enfermedad aqueja a 1 de cada 100,000 adultos mayores en Estados Unidos, por año, y no hay un tratamiento realmente eficaz para ella. Algo que complica el estudio de esta enfermedad es que cada paciente hace fibras amiloides con una proteína distinta, dada la natural variedad de anticuerpos que generamos. Por esto, ha resultado difícil entender a nivel molecular por qué algunas cadenas ligeras prefieren formar fibras, asunto central para poder desarrollar fármacos efectivos y con pocos efectos secundarios indeseables.
En colaboración con Alejandro Fernández de la Facultad de Medicina y Baltazar Becerril del Instituto de Biotecnología de la UNAM, Carlos Amero del Centro de Investigaciones Químicas de la UAEM y César Millán de la UAM-Iztapalapa, en mi laboratorio estudiamos dos familias de cadenas ligeras de inmunoglobulinas que son las más comunes en casos clínicos de amiloidosis de cadena ligera. Usamos como herramienta las simulaciones por dinámica molecular, como un complemento a los estudios estructurales y dinámicos de resonancia magnética nuclear, y a los estudios de termodinámica y cinética de plegamiento y formación de fibras amiloides.
            Idealmente, lo que quisiéramos ver es a una colección de cadenas ligeras perdiendo su estructura nativa, y asociándose para formar, primero, una semilla de fibra, y posteriormente, reorganizarse para hacer una larga y delgada fibra amiloide. Desafortunadamente, las proteínas son muy pequeñas para poder ser vistas con microscopios. Las simulaciones por dinámica molecular hacen las veces de un microscopio con resolución molecular. Partimos de las coordenadas cartesianas de cada uno de los átomos que forman a la proteína (en este caso, determinados por cristalografía de rayos X por Enrique Rudiño, Adela Rodríguez y colaboradores en la UNAM), y los rodeamos de moléculas de agua y unos cuantos iones de potasio y cloruro para simular una solución salina. Muchos estudios de física atómica y molecular han permitido proponer reglas de interacción entre los átomos; con estas reglas calculamos la fuerza con la que se atraen o se repelen los átomos, generando el movimiento de la proteína, el agua y los iones. Usando supercomputadoras como Kan Balam en la UNAM y Argentum en el Centro Nacional de Supercómputo en el IPICyT en San Luis Potosí, generamos “películas” que cuadro a cuadro describen los movimientos de la proteína en distintas condiciones. Hasta la fecha, hemos simulado una proteína a la vez, viendo a la cadena perdiendo la estructura nativa cuando la simulamos a varias temperaturas.
           Algo esencial en los estudios por dinámica molecular es poder regresar al mundo real, el de las observaciones experimentales. Para esto, calculamos para cada cuadro generado por la dinámica molecular propiedades que dependen de las coordenadas de los átomos de la proteína, y que se pueden relacionar lo más directamente posible con los experimentos. Por ejemplo, el radio de giro es comparable con el radio de Stokes estimado a partir de experimentos de filtración en columnas. El movimiento de aminoácidos aromáticos se puede conectar con medidas de dicroísmo circular, y la accesibilidad al agua de estos aminoácidos, con su fluorescencia. El movimiento de la cadena principal de la proteína se puede comparar con los parámetros de orden que se obtienen de experimentos de resonancia magnética nuclear.
Con esta combinación de estudios computacionales y experimentales, esperamos poder identificar las estructuras no nativas que forman la semilla de las fibras, para avanzar en la comprensión del proceso de formación de fibras amiloides.

 


Semblanza


Nina Pastor es Licenciada en Investigación Biomédica Básica de la UNAM, con un doctorado en Biomedicina por la Mount Sinai School of Medicine de la City University of New York (1997). Desde 1997 es Profesor-Investigador de tiempo completo en la Facultad de Ciencias de la UAEM, y miembro del Sistema Nacional de Investigadores del CONACYT (SNI, nivel 2).