Dra. Leticia González-Maya / Esta dirección de correo electrónico está protegida contra spambots. Usted necesita tener Javascript activado para poder verla.
Facultad de Farmacia, UAEM
El cáncer es una enfermedad genética que afecta a las células propiciando que proliferen sin control. Esta enfermedad puede ser causada por alteraciones genéticas y/o epigenéticas. Es decir, genéticamente se asocia a la acumulación de mutaciones en el material genético, principalmente en dos grandes grupos de genes: los proto-oncogenes (que favorecen la proliferación celular) y genes supresores de tumores (que frenan la proliferación celular). Estos genes actúan y afectan directamente la regulación del ciclo celular, la diferenciación y la apoptosis, además de algunas vías de señalización, dentro de las que se encuentran aquellas reguladas por la proteína Ras, el factor TGFβ o las proteínas Wnt, por citar algunas. Por otro lado, la epigenética implica el rearreglo de la cromatina y la regulación de la transcripción (expresión) sin modificación de la secuencia genética. Este proceso está asociado a la hipometilación generalizada del genoma y la hipermetilación de regiones CpG (metilación de citocinas), en particular de regiones promotoras de genes supresores de tumores, lo que inhibe su traducción. Además de la acetilación/desacetilación de histonas (proteínas asociadas al empaquetamiento del DNA) y la acción de complejos proteicos remodeladores de la cromatina, que modifican la expresión genética y promueven la inestabilidad genómica. La epigenética también incluye a los microRNAs, que bloquean la traducción de RNAm específicos.
La β-catenina es una proteína que se identificó originalmente por su interacción con el dominio citoplasmático de la E-cadherina y por su participación en la formación de las uniones adherentes. De hecho la β-catenina junto con la -catenina permite el anclaje de éste complejo con el citoesqueleto de actina. Por otro lado, se conoce que β-catenina (Arm en insectos) funciona como elemento central de una cascada de señalización conocida como vía wingless/wnt. Entre las funciones de esta vía se puede mencionar la regulación de procesos de inducción embrionaria, generación de la polaridad celular y del direccionamiento específico celular dentro del embrión. Razón por la cual, esta vía es fundamental para el desarrollo de algunos componentes en los insectos, en Drosophila melanogaster por ejemplo, para el desarrollo de ojos, patas y alas, de ahí el nombre derivado de algunas mutantes, wingless (sin alas), así como en el desarrollo de otros animales, incluyendo mamíferos. La activación de la vía Wnt por la acción de sus ligandos Wnt inducen la estabilización de la β-catenina en citoplasma, y su posterior translocación al núcleo, donde se asocia a la familia de factores Tcf/Lef y activa la transcripción de un conjunto genes importantes para el crecimiento y desarrollo celular.
En la ausencia de proteínas Wnt (ligandos), un complejo multiprotéico que incluye las proteínas: GSK3β, adenomatus polyposis coli (APC), Axina, PP2A y CKII, inducen la fosforilación de la β-catenina por las cinasas GSK3β y CKII en los residuos serin y treonin del dominio N-terminal. La β-catenina fosforilada es dirigida a degradación a través de la vía de la ubiquitinación. Esto ocurre en células diferenciadas normales, por lo cual, la β-catenina está localizada en las uniones adherentes célula-célula, con bajos niveles en el citoplasma y núcleo. De hecho, en células embrionarias, la activación de la vía Wnt da como resultado la inactivación de la cinasa GSK3β, impidiendo así la fosforilación de la β-catenina e induciendo su estabilización en la célula y su acción como factor de transcripción.
Las alteraciones genéticas en la vía de β-catenina han mostrado ser importantes en el desarrollo de varios tipos de tumores humanos, en especial el caso de los carcinomas de colon. En estos tumores el gen APC, uno de los componentes que regula la vida media de la β-catenina, se encuentra mutado en más del 50% de ellos, y el 75% de estas mutaciones se presentan en el exón 15 del gen APC en la región de mutaciones “cluster” (MCR). Además en aquellos tumores que presentan el gen APC normal, existen mutaciones en algunos exones del gen (CTNNB1) de la β-catenina, en particular el exón 3 donde se encuentran los residuos serin/treonin fosforilables.
En otros tipos de tumores, también se ha observado acumulación citoplasmática/nuclear de β-catenina y ésta deslocalización está asociada a mutaciones en el exon 3 de CTNNB1. Entre ellos podemos mencionar los carcinomas hepatocelulares, los tumores de Wilms (riñón), el cáncer gástrico; en páncreas; en endometrio uterino; carcinomas de ovario y aunque menos frecuentes, también se observan mutaciones en melanomas. Sin embargo, aunque en otros tipos de carcinomas como de pulmón, mama y cervicales, también se ha observado deslocalización de β-catenina, hasta el momento no se han identificado mutaciones en el gen.
Con respecto a las alteraciones epigenéticas en la vía Wnt, se ha identificado la represión transcripcional de genes como E-cadherina, PTEN y algunos antagonistas de los Wnt (SFRP1 y 2), asociados a la hipermetilación de sus regiones promotoras. La metilación del gen APC en este tipo tumoral ha sido controversial, ya que los niveles de metilación de la región promotora (promotores 1A y 1B) no han sido consistentes en los diversos estudios.
En la actualidad, se ha observado de manera clara en cáncer cérvico uterino, la deslocalización citoplasmática/nuclear de β-catenina en biopsias tumorales, y en estudios in vitro en líneas celulares tumorales cervicales, se observó actividad transcripcional asociada al complejo β-catenina/TCF utilizando el gen reportero de Luciferasa. Sin embargo no se han observado mutaciones en el gen CTNNB1 de la β-catenina, ni en la región MCR del exón 15 del gen APC que sugiera el origen de estas alteraciones. Por su parte, los estudios de reactivación de la transcripción, mediante agentes inhibidores de acetiltransferasas de histonas y metiltransferasas, en líneas celulares de cáncer cérvico uterino, han mostrado inhibición de la vía Wnt. Lo anterior sugiriendo la modificación o restablecimiento de la regulación epigenética de esa vía de señalización celular, en cáncer cérvico uterino.
Leticia González Maya es Ingeniera Biotecnóloga. Realizó la maestría en Biología Celular y Molecular (DEA) en L’université Louis Pasteur de Estrasburgo Francia. Cuenta con el doctorado en Biología Molecular por la L’université Louis Pasteur de Estrasburgo Francia. Realizó el posdoctorado en el Laboratorio de Virus y Cáncer a cargo del Dr. Alejandro García-Carrancá en el INCan-IIB UNAM, México. Actualmente es Profesora-Investigadora de la Facultad de Farmacia de la UAEM. Realiza estudios sobre las bases moleculares del cáncer y enfermedades crónico-degenerativas con miras al diagnóstico molecular, así como la búsqueda de nuevas moléculas terapéuticas contra estas enfermedades.