Investigación y desarrollo de modelos computacionales expresivos para la regulación genética

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Centro de Investigación en Biotecnología (CeIB-UAEM)
Tecnológico de Monterrey Campus Cuernavaca

Archivo: Genómica funcional

Uno de los mayores retos de la biología moderna consiste en entender cómo y cuándo se expresa la información codificada en el ADN, es decir, el control temporal y espacial de la expresión de genes específicos, ya sea ante determinados eventos intracelulares o ante estímulos externos. Muchas de las respuestas, en un momento dado, requerirán de cambios en el estado de expresión del genoma: genes que estaban prendidos necesitarán ser apagados y genes latentes necesitarán ser activados. En los organismos, dicha regulación de la expresión génica se lleva a cabo primordialmente al inicio de la transcripción y está mediada comúnmente por proteínas reguladoras, ya sea para inhibirla o favorecerla, de acuerdo a las necesidades de la célula. La expresión génica se lleva a cabo por sistemas de regulación a través de una red de interacciones entre el ADN, el ARN y las proteínas. Esto conlleva a la necesidad de entender el comportamiento estructural dinámico de estos sistemas, lo cual se vuelve más complejo a medida que se involucran más y más componentes interconectados a través de retroalimentaciones negativas y positivas.

Debido a que las funciones de una célula no residen en las moléculas por sí mismas sino en sus interacciones, el desarrollo de modelos formales representa una contribución importante para entender el comportamiento de sistemas bioquímicos complejos como las redes regulatorias. La mera intuición no puede abarcar los efectos de las múltiples interacciones regulatorias simultáneas que ocurren dentro de las células.

Con base en lo anteriormente expuesto, es de interés primordial modelar y simular los sistemas regulatorios génicos atendiendo, entre otros, los siguientes aspectos importantes: ser capaces de describir sin ambigüedad la estructura de los sistemas regulatorios desarrollando modelos formales; poder prever el comportamiento de los sistemas regulatorios; poder analizar sistemas regulatorios grandes y complejos.
Los modelos formales son útiles para presentar de manera precisa y sintética el estado actual del conocimiento de una red regulatoria; además, pueden estructurarse de forma tal que vuelvan evidente propiedades relevantes que podrían permanecer ocultas de otro modo. Cuando se plantea adecuadamente, un modelo es a menudo más útil como un medio para decidir qué datos, y en consecuencia qué experimentos, son necesarios para progresar en el entendimiento del sistema en estudio. El uso de relaciones matemáticas y parámetros reales permiten también realizar hipótesis que pueden verificarse de forma cuantitativa. Al comparar las predicciones realizadas por los modelos con los resultados experimentales es posible confirmar la precisión del modelo o, mejor aún, corregirlo.

Los modelos forman un conjunto de métodos de aproximación que van desde redes booleanas, sistemas de ecuaciones diferenciales, modelos estocásticos, hasta híbridos entre ellos. La mayoría de los sistemas biológicos son demasiado complejos para describirse por un sólo modelo, cada uno tiene sus ventajas y limitaciones. Es por eso que resulta más apropiada una familia de modelos relacionados, tomando en cuenta las necesidades específicas del problema.

Los párrafos anteriores ponen en evidencia el potencial de la teoría de control como un marco teórico para describir y entender las interacciones celulares, y particularmente, los fenómenos regulatorios a nivel genético. Un modelo basado en la teoría de control refleja por sí mismo la estructura de los sistemas regulatorios, lo que establece una estrecha conexión entre los datos biológicos y el modelo. A diferencia de los métodos de ingeniería inversa que sólo ajustan un conjunto de datos a una representación predefenida para producir comportamientos previamente conocidos, el modelo planteado resalta las relaciones topológicas y dinámicas biológicamente significativas, brindando un conocimiento más profundo de la verdadera constitución del sistema en estudio.
Desde inicios del año 2007 un grupo compuesto por investigadores y estudiantes de posgrado del Centro de Investigación en Biotecnología (CeIB) de la UAEM y del ITESM Campus Cuernavaca, decidieron conformar un grupo de investigación orientado a desarrollar modelos matemático-computacionales aplicados al estudio de la regulación genética de enzimas que tiene la capacidad de degradar plaguicidas, y el estudio de la respuesta al estrés oxidativo en levaduras. El objetivo para la formación de un grupo de trabajo multidisciplinario, es tener una visión más completa y sobretodo, de una manera integral de cada uno de los componentes celulares, lo que nos conducirá al estudio de una nueva área del conocimiento científico, Systems Biology (SM). Los organismos funcionan de una manera integrada, es decir, nuestros sentidos, músculos, el metabolismo y nuestra mente trabajan juntos a la perfección. Sin embargo, los biólogos, históricamente, han estudiado parte por parte a los organismos, incluso se celebra la capacidad de estudiar molécula por molécula, gen por gen. SM, se dedica a una nueva ciencia, una ciencia crítica del futuro que trata de comprender la integración de las piezas para formar sistemas biológicos (fig. 1).

Los plaguicidas organofosforados (OF´s), causan alteraciones neurológicas, reproductivas, endocrinas e inmunológicas y alteraciones del comportamiento debido a la aparición de tumores, por lo que son un problema importante de salud pública ya que causan aproximadamente 3 millones de intoxicaciones y unas 200 mil muertes anuales. Se han aislado diferentes bacterias del suelo que son capaces de degradar los plaguicidas.
Recientemente en el laboratorio de Biología Molecular de Hongos del CeIB, se ha aislado el gen mpc (catabolism of methyl parathion) ubicado en el cromosoma de Enterobacter sp., que codifica para una hidrolasa, responsable de la hidrólisis de plaguicidas OF's. Interesantemente, este gen está regulado por proteínas involucradas en el catabolismo celular, es decir, por la maquinaria que ocupa la bacteria para obtener las fuentes energéticas; así como por proteínas relacionadas a diferentes tipos de estrés ambientales (fig. 2).


Debido al potencial biotecnológico que representa tener una herramienta biológica que degrade a los plaguicidas OF´s, resulta de gran importancia analizar los elementos regulatorios del gen mpc y determinar cual es el papel que juega las diferentes fuentes de carbono y los cambios ambientales, así como la realización de modelos formales que nos permitan tener el control, de una manera eficiente, para la manipulación genética de la expresión de la proteína y hacerla más eficiente en la degradación de plaguicidas OF´s, aun en presencia de glucosa. Imagen activa
Por otro lado, en células eucarióticas las especies reactivas de oxígeno (ROS), son generadas por la reducción química de oxígeno. En eucariotas superiores, el estrés oxidativo ha sido implicado en la etiología de una variedad de condiciones humanas, incluidas una serie de trastornos neurodegenerativos, la aterosclerosis, cáncer, entre otras más que contribuyente al proceso de envejecimiento. El té verde contiene muchos ingredientes considerados promotores de la salud, como polifenoles tipo flavonoides, de los cuales epigalocatequina (EGCG) es el principal constituyente. Existen cada vez más indicios de que EGCG tiene actividad anticancerígena in vitro.
Sin embargo, en contraste con su actividad antioxidante, experimentos in vitro indican que el EGCG produce ROS. Con la utilización de genes reporteros (fig. 3), nuestro grupo de investigación estamos realizando los modelos formales y los análisis de la regulación génica, para determinar la respuesta de levadura al estrés oxidativo y el mecanismo de acción de los flavonoides del té verde.

 


El Dr. Edgar Dantán González es Biólogo por la Universidad Veracruzana, cuenta con la maestría en Biotecnología y el Doctorado en Ciencias Bioquímicas por el Instituto de Biotecnología-UNAM. Es Profesor-Investigador de la Universidad Autónoma del Estado de Morelos. Catedrático y director de tesis de la Facultad de Biología y del posgrado en Biotecnología del CeIB. Miembro de la Comisión Estatal de Bioética. Áreas de interés: Biología Molecular y bioquímica enfocadas en la biotecnología aplicada a la biorremediación, todo esto enmarcado en el área Systems biology.

El Dr. Fernando Ramos Quintana posee la maestría y el doctorado en Informática-Automática con especialidad en Robótica por la Université de Franche Compté, Francia. Ha dirigido 38 tesis de maestría y 12 de doctorado. Actualmente es director de investigación y del programa de graduados en computación en el Tecnológico de Monterrey Campus Cuernavaca. Es miembro del Sistema Nacional de Investigadores. Sus áreas de interés en investigación son: Robótica cooperativa aplicada a la salud y la ecología; la modelación de sistemas de regulación genética basada en sistemas de control; y los modelos orientados al aprendizaje basado en problemas.