Se sabe que las enfermedades y muertes causadas por virus han sido devastadoras para la humanidad, lo que hace del desarrollo de antivirales una necesidad. A partir del primer antiviral, desarrollado en 1963, ha emergido una nueva ola, y desde entonces se han desarrollado aproximadamente 90 antivirales dirigidos a nueve enfermedades humanas infecciosas. Todo tratamiento o droga diseñada y utilizada para combatir y eliminar infecciones causadas por virus, es un antiviral.
Antivirales disponibles en la actualidad
Los antivirales aprobados se clasifican en 13 grupos funcionales, de acuerdo con su estructura y su mecanismo de acción; algunos de ellos se pueden utilizar para una o más enfermedades infecciosas. De los 90 antivirales registrados, 11 de ellos han sido aprobados para infecciones causadas por diferentes virus. Esto podría llevar a pensar que ya se tiene la solución y que todo está bajo control, pero en realidad todavía hay mucho por investigar. Como se mencionó, estos antivirales sólo van dirigidos a muy pocos virus, actualmente existen alrededor de 320,000 virus que infectan mamíferos, de los cuales 219 infectan a humanos, y que más de dos tercios de éstos pueden infectar a otros huéspedes, como mamíferos y aves. Los virus son capaces de cruzar la barrera entre especies y de transmitirse entre humanos, y como son capaces de cruzar esa barrera, al menos la mitad de estos virus son causantes de epidemias. Lo anterior hace inevitable pensar que nuevos virus continuarán emergiendo, principalmente por el cruce entre especies; por ello, tanto el estudio de virus como el desarrollo de antivirales se hacen imprescindibles. La industria farmacéutica y las instituciones de salud han realizado acciones para responder al continuo descubrimiento de enfermedades infecciosas. Actualmente los tratamientos aprobados por estas instituciones están dirigidos a enfermedades infecciosas causadas por: 1) virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), 2) hepatitis B, 3) hepatitis C, 4) herpes virus, 5) influenza, 6) cytomegalovirus humano, 7) Varicella-Zoster, 8) virus respiratorio sincitial y 9) virus del papiloma humano (VPH). Pero estos no son, ni serán, los únicos virus que infectan humanos.
Antivirales directos contra hepatitis C
Una de las historias más exitosas en el ámbito farmacéutico es la hepatitis C (VHC), y es exitosa porque se cuenta con antivirales que pueden eliminar la infección hasta en un 98% si se utilizan en combinación con algunos de los antivirales directos. El desarrollo de dichos antivirales se debe a la contribución de muchos científicos que han ayudado a entender el genoma y las proteínas de este virus, incrementando la eficacia y la tolerancia al tratamiento. Notablemente, el desarrollo de los antivirales directos ha sido la diferencia en el tratamiento contra la hepatitis C. Los antivirales directos están dirigidos específicamente a las proteínas no estructurales (NS) del virus, lo cual resulta en la interrupción de la replicación viral y de la infección. Hay cuatro clases de este tipo de antivirales, definidos por su mecanismo de acción y su blanco terapéutico: 1) inhibidores de la proteasa, NS3/4; 2) inhibidores nucleosídicos de la polimerasa, NS5B; 3) inhibidores no nucleosídicos de la polimerasa, NS5B; y 4) inhibidores de la proteína NS5A ). Referencia Figura 1, donde se muestran los procesos que son inhibidos y los inhibidores correspondientes.
En la Universidad de Heidelberg, así como en muchas otras universidades en el mundo, se estudian los distintos aspectos del virus con la finalidad de entender y mejorar los tratamientos contra la hepatitis C. Aun así hay aspectos que todavía se deben mejorar, ya que una gran desventaja que se presenta al combatir los virus es la resistencia a los antivirales que éstos han desarrollado. Un mecanismo que promueve la sobrevivencia de los virus es su resistencia a las estructuras químicas activas sobre las proteínas virales blanco. Es decir, las proteínas blanco del virus son capaces de mutar, o de cambiar cierta conformación que les permite ser resistentes a los antivirales; en otras palabras, éstos ya no se acomodan en el sitio blanco y las funciones de las proteínas ya no son bloqueadas, continuando con la infección y replicación del virus. La proteína no estructural 5A es una proteína multifuncional que regula procesos clave en el ciclo de replicación viral de la hepatitis C. Los antivirales directos que se han desarrollado para inhibir su actividad son muy potentes, ya que pueden actuar en dosis muy bajas y con ello inhibir la replicación del virus. Recientemente se ha observado que dicho inhibidor, Daclatasvir, también actúa bloqueando la transferencia del genoma viral a los sitios de ensamblaje. Hay todavía más detalles que descubrir acerca del mecanismo por el cual Daclatasvir u otros inhibidores de la 5A actúan. Sin embargo, la aparición de mutaciones resistentes a los inhibidores incrementa; el VHC ha mutado en sitios de importancia para los inhibidores, confiriendo resistencia al tratamiento con Daclatasvir. Por tanto, es fundamental el estudio de los mecanismos de acción de los antivirales, con el fin de mejorar e innovar tratamientos para las enfermedades infecciosas conocidas y emergentes. Referencia Figura 2, donde se encuentran las proteínas NS5A en dímero y los aminoácidos resistentes están encuadrados; adicionalmente se encuentra la estructura química de Daclatasvir, inhibidor de la proteína 5A.
Links para encontrar el grupo de antivirales apoyado por la Unión Europea: www.antivirals-etn.eu, http://moodle.phrmy.cf.ac.uk/antivirals
PhD. Elizabeth Melissa Navarro García / Esta dirección de correo electrónico está protegida contra spambots. Usted necesita tener Javascript activado para poder verla.
Universidad de Heidelberg- Universidad de Cardiff. Marie Curie Fellowship: Antivirals Horizon 2020. Especialidad en Virología Molecular